抗癌药物奥拉帕尼（olaparib）在不进行激素治疗的情况下，可能对携带BRCA2等基因突变的男性生化复发性前列腺癌患者有效。这一发现源于约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其他三个地点对51名患者进行的II期临床试验。 该研究针对在前列腺手术后出现癌症复发迹象的男性，主要通过前列腺特异性抗原（PSA）水平的升高来进行评估。在接受奥拉帕尼治疗后，13名参与者中，包括所有11名BRCA2突变患者在内，PSA水平下降了至少50%，显示出他们的癌症有明显的好转。 这项研究的结果已于8月22日发表在《JAMA Oncology》杂志上。参与研究的其他机构还包括内布拉斯加大学医学中心、阿勒格尼健康网络癌症研究所和托马斯杰斐逊大学医院。 尽管大多数局限性前列腺癌患者可以通过手术或初步放疗获得治愈，但根据PSA水平的监测，约有40%的患者会出现复发。该研究的主要作者、约翰霍普金斯大学肿瘤学助理教授凯茜·汉迪·马歇尔博士指出。这项研究由前Kimmel癌症中心的前列腺癌专家Emmanuel Antonarakis医学博士共同领导，他目前担任明尼苏达大学共济会癌症中心转化研究的副主任，并在约翰霍普金斯大学担任兼职教授。

一种常见的治疗前列腺癌复发的方法是雄激素剥夺疗法——用药物来阻止睾丸激素的产生。然而，马歇尔说，许多男性不喜欢服用这种药物，因为缺乏睾丸激素会导致诸如潮热、疲劳或体重增加等副作用。

她说:“我们已经做了大量的试验，寻找不抑制激素的前列腺癌治疗方法，以避免这些副作用。”

马歇尔说，奥拉帕尼是一种精确的肿瘤药物，可以阻断蛋白质PARP修复受损DNA的能力，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性前列腺癌和激素治疗的联合治疗，但尚不清楚这种药物在没有激素抑制的情况下是否有效。

研究人员在2017年5月至2022年11月期间招募了51名患者。每位参与者在根治性前列腺切除术(切除前列腺、精囊和附近淋巴结的手术)后都有生化复发性前列腺癌。在参与者中，27人(53%)被认为是生物标志物阳性，这意味着他们的某些基因突变更有可能使他们的癌症对奥拉帕尼敏感。患者的平均年龄约为64岁，平均基线PSA为2.8纳克/毫升。大多数参与者的Gleason分级为3级及以上，这意味着他们患有高级别癌症。约86%的参与者在手术后接受了放射治疗。在生物标志物阳性的患者中，BRCA2基因的改变最为常见(11例)，其次是ATM和CHEK2基因的改变(各6例)。

参与者每天口服两次300毫克奥拉帕尼(没有激素抑制)，直到他们的基线PSA水平翻倍，他们的癌症根据影像学或其他体征或症状而恶化，或者他们有不可接受的药物副作用/毒性。马歇尔说，参与者接受治疗的时间各不相同，有些人接受治疗的时间超过两年。

生物标志物阳性组中约有一半(27例患者中的13例)的PSA下降了50%或更多，包括所有11例BRCA2突变患者。中位反应持续时间为25个月。另外两种PSA反应出现在CHEK2突变和ATM突变的参与者身上。在生物标志物阴性组的24名男性中没有发现PSA反应，这使得研究作者得出结论，未来不应该考虑对这些患者进行这种治疗。

中位PSA无进展生存期(PSA恶化前的时间长度)总体为19.3个月，生物标志物阳性亚组为22.1个月，而生物标志物阴性亚组为12.8个月。中位无转移生存期(从治疗到发现转移的时间)总体为32.9个月，生物标志物阳性亚组为41.9个月，而生物标志物阴性亚组为16.9个月。

此外，到下一次抗癌治疗的中位时间为15.4个月，生物标志物阳性亚组为22.7个月，而生物标志物阴性亚组仅为2.4个月。

奥拉帕尼最常见的不良事件是疲劳、恶心和白细胞减少(比正常的抗感染白细胞少)。

Antonarakis说:“这项研究是一个突破，因为它是第一个表明非激素药物可以诱导BRCA2突变复发性前列腺癌患者持久完全缓解的试验，BRCA2突变是这种疾病最具侵略性的亚型之一。”“这是一个真正的范式转变，因为现在我们可以为这些患者提供一种安全有效的非激素精确治疗，同时避免激素剥夺引起的副作用。”

该研究的共同作者包括约翰霍普金斯大学的陆嘉云、Lia Oliveira、王昊、Channing Paller、Mark Markowski、Samuel Denmeade、Serina King、Rana Sullivan、Mario Eisenberger、Michael Carducci和Tamara Lotan。其他共同作者来自旧金山的Veracyte。

这项研究得到了阿斯利康、Foundation Medicine和Veracyte的支持。马歇尔得到了国家癌症研究所(grant P30 CA006973)、V基金会、Robert a . Winn职业发展奖和前列腺癌基金会的支持。Antonarakis得到了美国国立卫生研究院/国家癌症研究所(资助P30 CA077598)和美国国防部(资助W81XWH-22-2-0025)的部分支持。

马歇尔收到了来自Tempus、Dendreon、ObsEva、Astellas、MashupMD和社区健康营销的酬金，以及来自阿斯利康的资助。这些关系由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。